摘要：

        合成生物学是一个新兴的多学科融合型生物学前沿分支，它将标准化、模块化等工程化理念引入生物学，通过对生物体的深度改造或构建人工生命体不断拓宽和加深人类对生命规律的科学认识。基于合成生物学的合成生物技术在生物化工、医药、食品、日用精细化学品、农业等产业中具有广泛的用途和巨大的经济、社会价值，正在吸引越来越多的风险投资机构的关注和投资。初创科技企业的核心技术知识产权风险是影响风险投资成败的重要因素，合成生物技术因人类科学认知的局限性和高速发展的现状而使其相关知识产权风险具备一些领域特点，应当引起风险投资机构的重视。本文首先梳理了合成生物学及其产业技术的发展现状和国内外相关风险投资情况，继而在分析合成生物技术面临的一般科学矛盾基础上概括了相应的投资风险，然后按照风险投资的不同阶段展开论述了具有该技术领域特点的一些知识产权风险。

        合成生物学是自本世纪初发展起来的一门生物学前沿分支学科，其主要特征为利用人工改造或全新设计的生物元件（Biological Parts，指具有最基本功能的生物遗传单位，例如终止子、启动子、RNA结合位点、转录因子结合位点等），以工程化理念构建生物模块（Modules）、生物系统（Systems），达到改造生命体，甚至创造新生命体的目的。合成生物学是生物学、工程学、物理学、化学、数学、计算机等多学科交叉融合的产物，其研究成果具备巨大的经济价值和社会价值，影响医学、食品、农业、化工、环保等众多经济部门。全球主要科技强国和地区均对合成生物学的发展倾注了大量关注和支持。我国从2010年开始启动部署重点基础研究发展计划（“973计划”）“合成生物学”专题研究，为我国合成生物学发展奠定了重要基础。2018年，在 “973计划”的基础上，科技部启动国家重点研发计划“合成生物学”重点专项，专项中重点部署“人工基因组合成与高版本底盘细胞”、“人工元器件与基因线路”、“人工细胞合成代谢与复杂生物系统”以及“使能技术体系与生物安全评估”等4项主要任务，涵盖了11个任务模块、47个研究方向。在产业政策层面，从“十二五”计划开始，《生物经济发展规划》将合成生物学相关内容列入规划，在2022年5月10日国家发改委印发的《“十四五”生物经济发展规划》中更是明确的要求“推动合成生物学技术创新，突破生物制造菌种计算设计、高通量筛选、高效表达、精准调控等关键技术，有序推动在新药开发、疾病治疗、农业生产、物质合成、环境保护、能源供应和新材料开发等领域应用”。

        风险投资是点燃科技之火的资本之薪。合成生物学技术因具有高经济价值、绿色、低碳和广泛的行业颠覆性等特点而引起风险资本的关注。在2010年之前，美国的风险投资资本就已经开始了有关投资活动，培育了一批知名的早期科技企业，例如Amyris、Ginkgo Bioworks、Zymergen（2022年与Ginkgo Bioworks合并）、Bolt Threads、Intrexon等；从2017年开始，全球在该领域的风险投资事件数量和企业融资总额开始大幅度增长并持续至今，全球合成生物学初创企业在2021年共融资超过180亿美元，接近此前 12 年间 (2009 年至 2020 年)累计融资总额。我国近年来也出现了合成生物学赛道投资热潮，风险投资事件的数量和单个企业融资额都在增长，例如，2022年1月，我国最早的合成生物学明星企业，蓝晶微生物（Bluepha）宣布完成总额达15亿人民币B3轮融资；临近2022年底，生合万物宣布完成数千万元Pre-A轮融资；金额达到千万级的天使轮融资更是如雨后春笋般涌现。

        目前合成生物技术初创企业普遍处于产业发展的早期阶段，企业的主要资产是技术知识产权，风险投资机构在对待投企业进行调查和估值时，知识产权是一个重要的评估维度。风险控制始终是决定风险投资机构经营成败的重要因素，传统的知识产权风险控制通常主要是投资前尽职调查阶段的知识产权权属调查和风险分析，但是合成生物学因其对生物系统的深度改造和“会聚性”创新而使生物技术发展到新历史阶段，相关知识产权具有一些相较以往生物技术的特点，给知识产权风险控制带来新的要求，应当引起风险投资行业的重视。

        同时，我们不应忘记各国知识产权法律制度普遍遵循的保护公共利益、公共安全原则和道德伦理原则。合成生物技术手段对天然生物系统的深度人工干预可能带来生物安全、生物伦理方面的新问题，并且已经引起了社会各界广泛的讨论，例如，美国北卡罗来纳大学教堂山校区流行病学系教授拉尔夫·巴里克（Ralph Baric）2005年研制、合成了类似于SARS的新型冠状病毒，2006年向美国专利局提交了发明专利申请，2009年获得美国专利局授权，该专利与2020年瑞士伯尔尼大学的科研团队通过人工合成的方式在体外获得大量有活性的新型冠状病毒的报道都引发了公众对现行专利制度的质疑和对生物武器制造技术扩散的担忧，未来是否会造成各国专利法的修改亦未可知。一个类似先例是美国专利法禁止向核武器制造技术授予专利。众所周知，为了人类的尊严，各国普遍禁止对人类胚胎基因组进行遗传修改或以人类胚胎作为发明的基础材料，例如原南方科技大学副教授贺建奎因“基因编辑婴儿”事件受到刑罚。但是各国对“胚胎”的定义并不一致，例如欧洲法院曾经一度援引《98/44/EC生物技术专利指令》将人类卵细胞解释为一种“人类胚胎”，而我国《专利审查指南》第二部分第一章第3.1.2节规定，利用未经过体内发育的受精14天以内的人类胚胎分离或者获取干细胞的不能以“违反社会公德”为理由拒绝授予专利权。这一差异提醒我们在评估生物技术知识产权的道德伦理风险时应当充分考虑国际差异，专利从来都是一种具有地域界限的排他性权利。

        合成生物学的内涵和外延是复杂的，本身正处于活跃发展阶段。受能力所限，笔者无意对合成生物技术知识产权风险做全面而深刻的讨论，仅是试图以风险投资的视角在技术和法律结合层面梳理目前已经引起人们关注的一些具有行业特点的知识产权风险及其相应的应对策略，希望本文能为读者带来有益的启示。

        合成生物学（Synthetic Biology）是21世纪初出现的一个生物学前沿分支，该名称最初由Barbara Hobom于1980年提出，用以表述基因重组技术，随着分子生物学和系统生物学的发展，2000年Eric Kool在美国化学年会上重新提出。2003年国际上将其定义为基于系统生物学的遗传工程和工程方法的人工生物系统研究。合成生物学一般包括从基因、基因调控成分、信号传导途径、代谢网络到细胞等各生物层级的人工设计与合成，其特征为将工程学原理与方法应用于遗传工程与细胞工程等生物技术领域，它是生物学、工程学、物理学、化学、数学、计算机等多个学科的交叉学科。合成生物学包括两重含义：1、设计与构建新的生物元件、生物模块和生物系统，例如清华大学汪小我课题组在大肠杆菌中成功实现了全新基因启动子的设计与生成，美国著名独立生物学家J. Craig Venter于2010年研制成功的第一种含全人工合成基因组、能够自我复制的人造支原体——辛西娅（Synthia)；2、改造天然生物体，例如用于发酵生产各类化合物的基因工程工业菌株。

        系统生物学是合成生物学的主要学科基础，按研究模式大致分为“自下而上”和“自上而下”两大分支，其中“自上而下”研究思路是将整个生物系统作为整体进行研究，采用逆向工程策略，重在分析、解构，例如基因组、蛋白质组等各种高通量组学研究；而合成生物学则关注人工合成新型的生物元件、模块和系统，即采用“自下而上”的正向工程策略，重在合成、构建。当然，两个学科也使用了许多相同的方法，具有紧密的联系，合成生物学的研究离不开系统生物学，而对人工设计并建造优化的生物系统的研究，又可以为系统生物学研究提供新对象和新工具，丰富系统生物学的知识。合成生物学是继系统生物学之后，生物学研究思想在从“分析”趋于“综合”、从“局部”走向“整体”的基础上，上升至复杂生命体系“合成”、“构建”的更高层次；也是继以“原位改造与优化”为目的的基因工程技术和以数据获取与分析为基础的基因组技术之后，生物技术上升至以工程化模型设计与模块制造为导向的更高台阶。合成生物学的出现标志着现代生物学从 “自上而下”的“格物致知”，进化到了 “自下而上”的“建物致知”、“知行合一”的阶段。

        虽然合成生物技术的基础就是以基因组技术为核心的生物技术，类似于传统生物技术在基因组知识基础上的工程化，但是它并不像传统生物技术那样对天然基因进行模仿，而是一种能从头合成复杂生命系统的可验证技术。合成生物学借鉴电子工程（Electronic Engineering）领域设计制造集成电路（Integrated Circuits）的技术思路，在生物学领域引入了以往欠缺的严谨的工程思想，在学科发展的早期就出现了大量关于基因线路（Gene Circuits）的研究活动和成果。这些基因线路模拟电子电路的功能，具有各种逻辑门、转换开关、双稳态开关等类型。因此在合成生物学的早期发展阶段，标准化、模块化和去耦合等工程化理念成为这个科学社区内的共识。合成生物技术具有三个基本要素：第一，采用从自然界分离出来的，经过人类表征鉴定，可被修饰、重组乃至设计创造的标准化生物元件；第二，依据基因组和系统生物学的知识，设计生物网络乃至调控装置，对模块进行理性的重组、设计；第三，采用现代生物技术和相关物理、化学知识与技术，人工设计并建造优化的生物系统，乃至获得新的生命体。

        自本世纪初以来，合成生物学进展迅速，研究主流从标准化生物元件的设计，快速发展到对多种生物元件和模块进行整合，通过设计多模块之间的协调运作建立复杂的生物系统，并对代谢网络流量进行精细调控，从而构建“细胞工厂”（Cell Factory）来实现药物、化合物、功能材料与能源替代品的大规模生产。

        利用合成生物学方法和理论，对生物过程或生物体进行有目标的设计、改造乃至重新合成，创造解决能源、化工、生物医药、农业、材料等问题的微生物、细胞和蛋白（酶）等新生物工具，将带来新一轮技术革命浪潮，对于解决与国计民生相关的重大生物技术问题有着长远的战略意义和现实的策略意义。

        近年来, 受世界石油资源、价格、环保和全球气候变化的影响, 将合成生物学应用到能源领域中的想法也顺势而生。美国、欧盟和德国、荷兰投入合成生物学研究中的资金有相当比例用于生物能源方面的研究。目前，生物制氢、生产乙醇、脂肪烃和高级醇都取得了巨大进步，例如，美国杜邦（Dupont）公司利用大肠杆菌合成了重要的工业原料1,3-丙二醇；法尼烯衍生物的能量密度远高于3号航空煤油，可作为燃油助剂显著提高其性能，有效延长航程、增加载弹量，具有重要的军事意义和战略意义，美国合成生物学先驱企业Amyris公司通过合成生物技术将糖直接转化为法尼烯，使其价格降低了95%以上。

        利用合成生物技术进行化学品生产具有绿色、节能、原料可再生的战略优势。合成生物技术采用人工生物元件对微生物代谢通路进行改造，从而达到将低值碳水化合物如淀粉、葡萄糖等高效转化为在天然微生物中合成效率很低的高值化学产品；合成生物学甚至可以设计出自然界中不存在的生化反应、合成代谢通路，高效合成天然微生物不能合成的分子，包括新的人工设计的分子。目前，人类利用合成生物技术已经可以生产许多精细化学品、食品添加剂和药品，如氨基酸类（赖氨酸、丙氨酸等）、有机酸类（丁二酸、苹果酸等）、芳香族化合物（左旋多巴、咖啡酸、阿魏酸等）、萜类化合物（角鲨烯、青蒿素、人参皂苷等）、代糖甜味剂（阿洛酮糖、甜菊糖等）等。

        这些生物制造化合物尤其在健康和食品领域大有商业前景。例如在自然界中，青蒿素是青蒿产生的倍半萜烯酯的内过氧化物，被WTO推荐为治疗疟疾的首选药物，但在自然界中产量很低。化学方法合成青蒿素十分困难，且成本高昂，使得青蒿素的供应短缺，许多患者无法得到及时治疗。美国J.D. Keasling教授研究组经过10年的研究，将单位细胞生产青蒿酸的产量提高了100万倍，每一剂量的药品成本从10美元下降到了1美元以内。因这一研究成果，Keasling被美国“发现”杂志评选为2006年度最有影响的科学家。我国科研人员通过多年的努力已打通了人参皂苷、甜菊糖、红景天苷、天麻素、灯盏花素、番茄红素、β-胡萝卜素、丹参新酮以及玫瑰花、茉莉花的香味物质等一批药用植物、经济植物天然产物的生物制造路线，生产效率大幅提高。以目前的技术水平，1000 m2车间的人参皂苷合成能力相当于6.7×107 m2人参种植，1000 m2车间番茄红素的合成能力相当于4×107 m2的农业种植，成本是植物种植提取的1/4，天麻素生物合成成本是植物提取的1/200，质量可完全替代化学合成。

         长链二元酸是一种重要的基础工业产品，主要用于合成高分子材料（尼龙），近年来也在香料、药品、油漆等工业制造领域得到应用。我国上市公司凯赛生物生产的生物基长链二元酸目前在全球市场上占有主导地位。聚羟基脂肪酸酯（PHA）是一种可以完全降解的生物塑料，近百年来一直是科学家们梦寐以求的材料，但是化学合成法的成本长期居高不下，限制了它的应用。随着合成生物技术的进步，PHA的生物合成技术有望成功实现量产。我国合成生物学初创企业微构工场已完成千吨PHA示范线高效投产，并已启动建设年产三万吨PHA生产基地。

        合成生物技术可大幅提高农业育种效率，相较传统的杂交以及早期的分子育种手段，研发人员可利用先进的合成生物学工具对作物基因组进行快速、精准、复杂的改造，以实现提高产量及抗逆性，增加有益营养成分等目标，同时降低传统育种过程中不确定性带来的风险，例如Zhu与Nagvi等在玉米导入由多基因、多启动子构成的代谢途径组合，成功获得富含β-胡萝卜的玉米植株。通过合成生物学方法，现已可以为畜牧渔业动物提供益生菌、酶制剂等饲料添加剂，以提高饲料转化利用率，或增加产品中的特殊营养成分。杜邦公司通过对产油酵母Yarrowia Lipolytica基因组的大幅改造，获得了富含EPA与DHA的菌种，并作为饲料添加剂，提高了三文鱼油中有益脂肪酸的含量。

        根据世界经济合作与发展组织（OECD）预测，生物基化学品和其他工业产品（不包括生物医药产品）在全部化学品产量中的比重到2030年有望提升到 35%。合成生物技术有助于人类应对社会发展中面临的严峻挑战，从而从根本上改变经济发展模式，在带来巨大社会财富的同时，促进社会的稳定、和谐发展。

        社会各界普遍认为合成生物学是继基因工程和第二代测序技术（NGS）之后的“第三次生物科技革命”。政府和非营利组织是最早对合成生物技术进行投资的机构，例如2004年，合成生物学先驱Keasling教授获得比尔梅琳达•盖茨基金会（Bill and Melinda Gates Foundation）4260万美元的资助以开发青蒿素微生物合成技术。此后全球风险投资资本开始了对这个领域的关注，在2013年至2015年形成了一个投资小高潮，经过短暂的平静期，越来越多的投资机构加入进来，从2017年下半年开始年投资总额不断走高。如图1所示，根据美国著名的合成生物学社区SynBioBeta的统计，全球合成生物技术初创企业在2021年共融资超过180亿美元，接近此前 12 年间 (2009 年至 2020 年)累计融资总额。与此同时，如图2所示，单笔投资金额也在不断增长。

图1. 2009-2021年合成生物学风险投资金额

（资料来源：SynBioBeta, 4Q 2021 Synthetic Biology Venture Investment Report. 2022）

        在我国资本市场上，以2020 年 8 月凯赛生物作为科创板合成生物第一股登陆资本市场为标志，合成生物学风险投资活动进入活跃期，例如，2021年7月，合成生物技术平台型企业恩和生物（Bota Biosciences）宣布完成超1亿美元的B轮融资；2022年1月，高瓴以数亿人民币加码西湖欧米Pre-A轮融资；2022年3月，态创生物完成第四轮融资，累计融资额过亿美元；2022年5月，微元合成宣布完成由经纬创投领的近亿元人民币的天使轮融资；2022年6月，衍微科技宣布完成5000万元人民币的天使轮融资，由红杉中国和峰瑞资本共同领投。

图2. 2009-2021年合成生物学风险投资平均交易金额和投资事件数量

（资料来源：SynBioBeta, 4Q 2021 Synthetic Biology Venture Investment Report. 2022）

        合成生物学本身是一个交叉融合学科，技术手段百花齐放，应用领域又十分丰富，因此其产业赛道非常多。根据核心技术分类，可将整个合成生物学产业分为上、中、下游，其中，上游技术被称为使能技术，包括核酸/基因合成、基因编辑、生物元件库、各类组学技术，以及生物信息技术与人工智能，它们不仅是合成生物学的上游技术，也是所有现代生物科技的底层技术；中游技术是对生物组分或生物体进行设计、开发的平台型技术，例如蛋白定向进化技术平台、自动化菌株研发平台等；下游技术则主要涉及应用上中游技术进行的特定人工生物的构建和具体产品的生物制造工艺。在合成生物技术产业发展早期，风险投资机构更倾向于在上游使能技术领域和中游平台技术领域进行大笔投资，例如Twist Bioscience、DNA script、Ginkgo Bioworks、Zymergen等，意图在产业上游进行战略布局。然而，这些上中游技术企业在经历了一段技术和商业模式探索之后迟迟没有形成自身盈利能力，打击了市场信心，甚至有些已上市头部企业也发生了并购重组，如Ginkgo Bioworks并购了Zymergen。目前这些企业很多在转而积极探索具体应用技术的研发，或独立开展或与大型传统企业合作。投资者也逐渐认识到没有具体产品的落地，企业就无法形成真正的商业价值，这并不利于这个产业的可持续发展。如图3所示，根据SynBioBeta的统计，2021年应用类合成生物技术企业获得了最多的投资份额，约占年度总投资额的77.4%，中游的工程菌株研发平台类企业获得约14.8%的投资，剩余的不到10%的份额由基因/基因组合成与测序、BioCAD和云实验室/自动化等上游技术企业获得。 

图3. 2021年不同技术类型合成生物学企业获得投资的份额分布

（资料来源：SynBioBeta, 4Q 2021 Synthetic Biology Venture Investment Report. 2022）

        生物现象和规律的“无限”性和人类对其认知的有限性之间巨大的鸿沟是合成生物技术长期面临的矛盾，这将给技术的商业价值带来风险。迄今为止，在德谟克利特、伽利略、培根、牛顿、笛卡尔等人所创建和发展的理论基础上，还原论或还原主义（Reductionism）逐渐成为现代科学的主导范式。最新的大不列颠百科全书把还原论定义为：“在哲学上，还原论是一种观念，它认为某一给定实体是由更为简单或更为基础的实体所构成的集合或组合；或认为这些实体的表述可依据更为基础的实体的表述来定义”。还原论认为可以将整体分解为部分，将高层次还原到低层次，从大到小、从上到下、由浅入深来认识事物。现代生物学就是遵循着还原论思维将对生物的理解不断深入，对生物的认识水平从整体分解到器官、组织、细胞、细胞器，直到蛋白质、核酸等生物分子，最终将生命的本质解释为一些列细胞内发生的生物化学反应和生物分子之间的生物物理现象。然而，人类对于生命体及其活动规律在系统层面上的认识尚处于初级阶段，无法精准、全面的理解生命，例如即使对生物体基因组完成了全面测序也无法解释大量处于基因组非编码区的单核苷酸多态性位点（SNP）与生物表型之间的因果关系，而只能通过大数据手段发现其相关性；医学上发现拥有相同基因突变位点的肿瘤患者个体之间对于同一种靶向药物的反应也大相径庭。合成生物学的基础之一系统生物学的出现标志着系统论开始成为生物学研究的新范式，不过系统生物学的研究基础依然是建立在基因、蛋白质、多糖等还原论研究成果的基础上的，对整体的认知水平也还停留在对生物系统“快照”或某一部分的“实时”连续观测。合成生物学作为一门科学采用了全新的“自下而上”的理念，按照系统论的哲学，从局部的设计到组装整体，强调系统优化，整体大于局部之和，通过对人工构建的生物系统进行研究深化对生物整体的认识，从而达到“建物致知”的目的，应当说作为一门新兴学科，其任务将是长期的；而合成生物技术作为一门技术的目标是有目的的利用生物自然规律改造生物物质，建构符合人类需求的生命体。首先，在当下的科学环境中，合成生物技术能利用的系统论理念产生的自然规律是有限的；其次，合成生物技术使用的标准化人工生物元件及利用其构建的人工基因线路是对天然基因结构的简化，尤其是对于人工生物元件的表征手段和基因型-表型关系的认识还很不全面，技术发明人对人工基因线路在底盘生物内如何运作、对生物系统造成什么样的影响等问题实际上是做不到全面认识的；再次，合成生物技术采用的工程化理念是借用自电子工程，生物世界远比“均质化”的电子世界更复杂，这种工程理念实际上也是一种对生物系统的简化，即使是J. Craig Venter研究所发明的全球首个“全合成基因组”人工生物Synthia的基因组也只是在天然微生物丝状支原体丝状种基因组的基础上做的精简，这种简化必然存在信息丢失以及与原系统的不匹配。因此，人类要利用有限的生物学认知和简化的工程化理念去操纵复杂的生物系统将不可避免的面临相当大的不确定性。

        技术是决定初创科技企业早期经营成败的主要因素之一，技术知识产权是当前合成生物技术领域风险投资的重要考察维度。合成生物技术的不确定性给其知识产权的商业价值带来了风险，而当代系统生物学与合成生物学的快速进展又将进一步加剧这种不确定性。合成生物技术风险投资面临的知识产权风险主要体现在三个方面。

        1、基础研究不断发现的新的生命现象和规律将颠覆现有技术的先进性。例如，早在1987年，科学家就偶然的发现大肠杆菌基因iap的3’端存在含有29个碱基的高度同源重复序列，这些重复序列被含32个碱基的序列间隔开，当时科学家并不清楚这种序列的生物学意义。经过20多年的不断研究，终于阐明了这是一种古老的细菌防御外源基因入侵的机制。基础研究成果出现不久，生物学家马上开始了利用这一生物机制进行基因编辑的尝试，此后一发不可收拾，著名的成簇规则间隔短回文重复序列（CRISPR）/Cas核酸酶技术由此诞生了。CRISPR/Cas技术以其廉价、易构建、序列适应性好、多点靶向性等优势在几年之内迅速成为主流基因编辑技术，而在它诞生不久之前出现的人工核酸酶介导的锌指核酸酶（ZFN）技术和转录激活因子样效应物核酸酶（TALEN）技术的商业价值则迅速降低。

        2、生物系统的复杂性和多样性使得一项合成生物技术存在多种潜在的替代性技术。构建一种人工代谢途径包括生物元件的筛选、基因表达强度和时序的设计、代谢流的控制等等因素，不同因素的组合可以在数学上看作是一个多项式方程的解，在无法全面理解生物系统的条件下，一个可以商用的代谢途径实际上只是一个局部最优解，而全局最优解也许是永远达不到的。如此，随着对生物系统的理解不断加深和扩增，通过生物实验发现比当前局部最优解工业性能更好的解几乎是必然的。或许这些新的代谢途径设计仍然落在在先专利的保护范围内，但是我们无法在理论上排除具有新颖性、创造性和实用性的其他竞争性技术出现。虽然各国专利的保护期限普遍是20年，但在当下生物技术突飞猛进的技术环境下，投资机构对于专利价值的折旧期限可能应该理性的缩短，对于一家公司核心技术的考察，除了考虑知识产权的商业价值外，还应该考察技术团队的技术迭代能力，这个维度可能才是决定企业能否保持技术领先性的关键。

        3、鉴于人类对生物系统理解的局限性，我们无法确保人工生物的潜在安全性威胁，例如早期以病毒为载体的基因治疗技术曾经发生过导致接受治疗的患者发生癌症的案例。具有未知致病性的工业用途基因工程微生物发生泄露会造成什么样的后果？另一个极端案例是有报道称接受同种异体骨髓移植的病人的精子基因组变成了捐赠者的基因组[6]，如果这个案例中接受移植的是经过人工改造的干细胞呢？可见合成生物技术还存在潜在的伦理问题。

        下文将以风险投资的视角具体讨论在投资的各个阶段合成生物技术知识产权风险的一些特点和因应思路，以为引玉之砖。