随着我国药物和医疗技术创新能力的增强和国际合作研究的发展，我国开展的各类临床研究数量不断创造新高。其中，研究者发起的临床研究（Investigator-Initiated Clinical Trial, IIT）和制药企业申办的研究( Industry-Sponsored Trial，IST) 并行开展，互为补充，协同推进医药研究的深度和广度，为循证医学提供更多的真实世界证据。

        由国家卫生健康委员会、国家中医药管理局和国家疾病预防控制局联合印发的《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法》（以下简称“办法”）于2024年10月1日起施行。本“办法”是在2021年10月1日起试行的《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）》（以下简称“旧办法”）的基础上进行的修订。

        鉴于知情同意、伦理审查和研究参与者（既往称“研究对象”或“受试者”）利益保护是临床研究的三大制度支柱，本文旨在从医疗卫生机构的角度，梳理新旧“办法”在上述三个方面的主要差异，结合现行法律规范和司法判例阐释对这些差异的法律理解，提出对医疗卫生机构开展的IIT合规工作的建议，亦希望本文能够为相关的制药企业、患者提供启发性参考。

        “办法”第一章总则第一条列举的制订依据中新增国家卫健委于2023年2月18日发布并施行的《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》，并且保留了 “旧办法”第一条中的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》（原卫计委令11号）。

        国家卫健委科技教育司发布的《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》文件解读提出，在一定期限内，高等学校、科研院所等机构的具体伦理审查实践，可以以《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》作为指导；对医疗卫生机构伦理审查的违规行为，各级卫生行政部门可以《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》为依据进行处理。国家卫健委将对两个文件并行的情况进行深入总结，并适时启动《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》的修订工作。 

        然而，针对医疗卫生机构的本“办法”依据的伦理规范文件同时包括了上述两个伦理审查办法。不论是从一般认知，还是从《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》第二条规制的监管对象（包括医疗卫生机构、高等学校、科研院所等）和第三条规制的受监管行为（包括对人的生理、心理行为、病理现象、疾病病因和发病机制，以及疾病的预防、诊断、治疗和康复等进行研究的活动）来看，医疗卫生机构开展的IIT当然应该遵循《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》的相关要求。

        这意味着负有监管职责的各级卫健委将要求医疗卫生机构开展的IIT同时符合两个伦理审查办法的要求，提示我们在理解“办法”条款时，不应仅关注字面内容的变化，还要结合《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》的新要求深入体会。

        新旧“办法”中最显著的用词变化是将原来的“研究对象”或“受试者”改称为“研究参与者”。这种称呼上的改变强调了研究参与者与医学研究者在民事法律地位上的平等性和研究参与者的自主性，也与国际伦理准则相一致，继承和发扬了《纽伦堡法典》的精神，强调了保护研究参与者的生命健康和确保他们的知情同意权。

        虽然“办法”第三条关于知情同意权的表述没有发生实质性变化，即“临床研究过程中，医疗卫生机构及其研究者要充分尊重研究参与者的知情权与自主选择权”，但是通过对比《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》和《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》各自的第四章“知情同意”的内容可知，前者对后者的相关内容做了更加详细的规定，主要是新增了对知情同意书内容的要求（《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》第三十六条第（八）至（十二）项）以及应当再次获取研究参与者的知情同意的情形（《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》第三十八条）。

        知情同意书是体现知情同意制度的核心文件，它是医患之间沟通的重要桥梁。“办法”所依据的《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》新增的知情同意书内容要求，涵盖了有关救济途径、研究信息完整性等方面的内容，尤其值得讨论的是第三十六条第（十一）项，“告知研究参与者可能的替代治疗及其主要的受益和风险”。该要求与《民法典》第一千二百一十九条中的“需要实施手术、特殊检查、特殊治疗的，医务人员应当及时向患者具体说明医疗风险、替代医疗方案等情况，并取得其明确同意”要求一致。替代治疗信息对于研究参与者权衡利弊至关重要，足以影响其是否参加临床研究的决策，因此医疗卫生机构应当注意在以后提供的知情同意书中，不遗漏该内容。

        在临床实践中，医师告知患者替代治疗的情况属于惯常操作。然而，随着入院后检查的完善，诊断结果在患者签署知情同意书之后发生变化的情况并不少见，尤其是在当下DRG/DIP支付政策严格要求临床路径管理的形势下。在改变诊断结果的情况下，如有“办法”所依据的《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》第三十八条第（二）项所规定的“与研究相关的风险实质性提高或者增加的”情形，即使原定治疗方案未发生重大变化，仍应当按照《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》的要求再次获取研究参与者知情同意。

        在司法实践中，“办法”发布前的司法判例已经证实上述情况下医疗卫生机构再次获取研究参与者知情同意的必要性。在龙某某等与FW心血管病医院医疗损害责任纠纷一案中（(2018)京0102民初579X号），患者毕某某（原告的家属）以门诊诊断“心脏瓣膜病、主动脉瓣重度狭窄”第一次入院，进行各项检查后出院等待手术，第二次入院诊断“心脏瓣膜病：主动脉瓣重度狭窄，二尖瓣轻度关闭不全，心脏扩大心律失常：频发性房性期前收缩短阵房性心动过速，室性期前收缩，完全性右束支传导阻滞。心功能Ⅱ-Ⅲ级(NYHA分级)；冠状动脉粥样硬化性心脏病；高血压病3级(极高危)；高脂血症；腔隙性脑梗死；白细胞减少；返流性食管炎”。

        经术前谈话，患者和家属签署知情同意书，同意接受当时处于临床研究阶段的“经导管主动脉瓣置换术”（TAVR）+冠状动脉支架置入术。术后患者循环维持困难，超声示心包填塞，遂急诊开胸探查，探查见创面广泛渗血，主动脉根部血肿并累及弓部，心包内大量积血，清除血块及积血，常规止血关胸，术后患者逐渐出现循环衰竭，经抢救无效后死亡。

        病程记录记载，在第二次入院后的主任医师查房时上级医师认为，结合患者入院后心脏彩超及CT重建结果，均提示主动脉瓣二瓣化（BAV），故更改诊断为先天性心脏病：主动脉瓣二瓣化，合并冠脉狭窄病变。被告FW医院辩称：关于治疗方案，如果采取保守治疗，患者去世则更快，我院采取的术式可改善患者生存质量。

        法院查明，根据《经导管主动脉瓣置换术中国专家共识》，TAVR的绝对适应症包括老年重度主动脉瓣钙化性狭窄，BAV钙化性狭窄为TAVR的相对适应症，但当时尚无大规模的临床实验支持对BAV钙化性狭窄进行TAVR；BAV特殊的解剖学特点可干扰术前病灶评估，可致置入的瓣膜难以充分扩展、贴壁，增加瓣膜置入后移位、瓣周漏……主动脉夹层等的发生，瓣膜功能的持久性以及TAVR的长期疗效有待于进一步临床研究证实；医方未针对重新诊断BAV后可能增加手术风险进一步向患者告知。

        法院最终没有判决医方对于患者死亡承担主要责任，而是承担40%的次要责任。为此，在判决书的说理部分，法官认为，与TAVR的替代性传统治疗——“外科主动脉瓣置换术”（SAVR）相比（笔者注：SAVR是一种开胸手术），对于心脏病情相当严重且无法耐受外科手术老年病患，TAVR在安全性、有效性及经济性上具有相应的优势；对于患者及家属而言，采用先进的、创伤小的、愈后好的新技术治疗病情是其所期望。

        由此案可见，知情同意书中有关替代治疗的内容以及在某些情况下再次获取研究参与者知情同意在医疗卫生机构开展的IIT中具有重要的风险控制作用，应当引起IIT研究者的重视。

        另外值得一提的是，“办法”所依据的《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》第三十八条第（三）项规定，研究参与者民事行为能力等级提高的应当再次获得知情同意。理论上，判断民事行为能力等级的变化应当经过司法鉴定，那么有关司法鉴定的具体问题，如鉴定时机、申请鉴定的程序以及申请主体等，尚未有明确的指引。唯一可以肯定的是，根据新旧“办法”都遵守的免费和补偿原则，鉴定费用不应由研究参与者或其监护人承担，但是研究参与者或其监护人通常不具备医学知识和医学判断能力，如果反复提出司法鉴定也会导致研究资源的浪费。此类问题尚需通过各方努力，在医疗和司法实践中寻找解决之道。

        “办法”第十九条规定：医疗卫生机构应当按照《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》要求，建立医疗卫生机构伦理(审查)委员会，健全工作制度，提供工作条件，保障伦理(审查)委员会独立开展伦理审查。该条与“旧办法”相比，增加了“《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》”。

        (一)保障伦理审查委员会独立性的新要求

        关于对伦理审查委员会的要求，比较“办法”所依据的两个伦理规范文件，即《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》与《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》，主要的变化是前者新增要求保障伦理审查委员会独立性的条款。

        《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》第六条：机构应当采取有效措施、提供资源确保伦理审查委员会工作的独立性。本“办法”第三十五条进一步明确要求“医疗卫生机构应当对临床研究给予必要的人力、财力和其他资源方面的支持……”。医疗卫生机构应当注意，在向国家医学研究登记备案信息系统上传伦理审查委员会信息和向上级主管部门备案时，应在 “（伦理审查委员会）工作制度或者相关工作规程”部分体现本机构保障伦理审查委员会独立性的具体措施。

        顺便提示，《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》第十二条规定“……伦理审查委员会应预先制定疫情暴发等突发事件紧急情况下的伦理审查制度，明确审查时限”。上述内容与本“办法”关联不紧密，但对于医疗卫生机构伦理审查制度合规工作也很重要。

        (二)将观察性研究纳入伦理审查范围

        “办法”相比“旧办法”，在第十条中新增“除另有规定外，观察性研究应当通过伦理审查”。

        医学领域专业技术人员周知，观察性研究，如横断面研究、病例对照研究、队列研究，以人群为对象，主要通过现场调查获取数据和资料开展工作，不对研究参与者进行医学干预。本“办法”将观察性研究纳入伦理审查范围的主要考虑，应与加强个人隐私权法律保护和数据安全的立法趋势有关。

        相应的，“办法”第三十九条出现新的表述：“……保障临床研究数据在收集、记录、修改、存储、传输、使用和销毁等全生命周期的真实性、准确性、完整性、规范性、保密性，确保数据可查询、可溯源”。相较于“旧办法”中的表述——“收集、记录、修改、处理和保存过程”，“办法”要求机构保障临床研究数据在全生命周期内的安全，这自然意味着临床研究数据安全不论在医疗卫生机构内部还是在其外部合作伙伴处都应当得到保障。

        鉴于增加了医疗卫生机构在临床研究数据安全方面的义务，国家卫健委在监管规定体系内也相应增加了医疗卫生机构的权利。《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》第二十八条规定：“机构与企业等其他机构合作开展涉及人的生命科学和医学研究或者为企业等其他机构开展涉及人的生命科学和医学研究提供人的生物样本、信息数据的，机构应当充分了解研究的整体情况，通过伦理审查、开展跟踪审查，以协议方式明确生物样本、信息数据的使用范围、处理方式，并在研究结束后监督其妥善处置”。

        据此，医疗卫生机构与企业等其他机构合作开展或受其他机构委托开展IIT时，应当审慎而明确的约定针对合作方的监督权。为实现此种监督权，笔者建议医疗卫生机构可以与合作企业约定包括但不限于下述种类的监督措施：

       1. 数据访问控制与审查；

       2. 数据安全与保密协议；

       3. 合规审查与合规报告； 

       4. 知情同意监督；

       5. 数据使用限制与目的限定；

       6. 数据销毁和归还要求；

       7. 第三方审核与独立监督；

       8. 违规行为处罚机制。

        本“办法”第三十七条关于对研究参与者补偿或赔偿的表述没有发生实质性变化。但进一步深究“办法”所依据的《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》可知，医疗卫生机构可与企业合作开展IIT，企业也是发起研究的研究者，企业甚至还可以独自发起临床研究。因此，从法律角度而言，企业应当与医疗卫生机构共同承担补偿或赔偿责任。《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》第十九条规定的伦理审查委员会应重点审查的研究申请材料内容中，也没有将企业研究者排除在补偿或赔偿责任主体之外。

        在医疗卫生机构和企业合作开展的IIT实践中，企业往往仅与医疗卫生机构签订合作协议而避免与研究参与者签订临床试验合同，企图在发生医疗损害赔偿纠纷后，通过合同的相对性原则进行抗辩。

        在既往的司法判例中，法院可能根据《民法典》第一百三十五条的规定，通过确认存在事实行为而认定企业与研究参与者存在合同关系，继而判决企业承担赔偿责任，例如(2017)粤01民终26X号李某某等与北京乔X医学研究有限公司等合同损害责任纠纷案、(2023)粤01民终2220X号上海某药业有限公司、於某某等合同纠纷案。这些事实行为可包括：企业提供临床试验方案、研究药物、研究资金，《知情同意书》中对研究背景和研究者的介绍，企业与医疗卫生机构共享研究数据的证据等等。

        对于医疗卫生机构而言，在与企业合作开展IIT时，应充分认识到合作企业应当并且已被司法判例证实是IIT医疗损害的责任主体。医疗卫生机构应在与企业签订的合作协议中明确赔偿责任分担条款，以避免或减轻诉累。

        本文在有限的篇幅内仅从知情同意、伦理审查和研究参与者利益保护三个IIT支柱制度的角度，分析了数个可能对合规工作产生影响的监管规定新变化，这对全面理解《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法》是远远不够的。利益相关方或感兴趣的读者可以参考国家卫健委网站公布的政策解读（http://www.nhc.gov.cn/qjjys/s3577/202409/aac9e22582104baba5ccfa06f8b67652.shtml），更加全面的领会制订本“办法”的指导精神和获得更多细节。总体而言，“办法”体现了“营造包容审慎、规范有序、协同高效、利于创新的政策环境和制度环境”的要求，但也存在一些缺乏明确的指导规则之处。笔者将会持续关注“办法”带来的法律影响，并在适当时机向各位汇报。